A partir de um fármaco amplamente utilizado e conhecido, o paracetamol, percebemos facilmente que os vários perfis genéticos que existem na população portuguesa podem determinar a necessidade do medicamento, a sua eficácia e o risco de toxicidade. A Medicina de Precisão já começa a ajudar a gerir os tratamentos à medida
A complexidade bioquímica do corpo humano revelada pela ciência tem consequências importantes a vários níveis, nomeadamente na interação com o ambiente, com os alimentos e com diversos tipos de substâncias, como os medicamentos. De facto, o funcionamento do organismo humano depende de milhares de reações químicas que decorrem continuamente em todas as células vivas. A velocidade e a eficiência desse funcionamento são influenciadas pelas características genéticas, exercício físico, estado de saúde e condições do meio (incluindo micro-organismos, poluentes, herbicidas, pesticidas, toxinas, aditivos alimentares, medicamentos, álcool, drogas de abuso, fumo de tabaco, alimentos), que também afetam a expressão genética (epigenética).
A variabilidade genética individual é determinante nessa interação, influenciando a forma como o organismo responde aos diversos estímulos ou substâncias exógenas acima mencionadas, também denominadas xenobióticos – substâncias estranhas ao organismo, que têm de ser metabolizadas para serem eliminadas, no sentido de evitar que se acumulem no organismo e se tornem tóxicas e contribuindo para a diversidade de riscos para a doença e respostas aos tratamentos.
O entendimento dos mecanismos subjacentes a essas respostas é essencial para a compreensão da heterogeneidade no modo como o corpo humano funciona, bem como para aumentar a precisão na identificação de fatores de risco para doenças ou de associação à eficácia dos tratamentos, prevenindo a toxicidade ou efeitos adversos.
No sentido de ilustrar estes conceitos, consideremos o exemplo de um fármaco amplamente conhecido e utilizado pela generalidade das pessoas, frequentemente usado sem receita médica para tratar a dor e a febre, o acetaminofeno ou paracetamol.
Diferentes dosagens
Se fizéssemos um inquérito na população, provavelmente cerca de 2/3 das pessoas já tomaram este medicamento em pelo menos uma ocasião. Em geral, a dose é ajustada à idade (eventualmente ao peso nas crianças). O tempo necessário para a eliminação é cerca de 4 a 8h, sendo maior nas crianças, nos idosos e nos prematuros (mais de 20h). No entanto, inclusivamente na mesma faixa etária, nem todos necessitam da dosagem idêntica e nem todos apresentam os mesmos riscos de efeitos secundários. O efeito adverso mais conhecido é a hepatotoxicidade (falência do fígado), com perigo de vida se o tratamento não for interrompido. Habitualmente é associado a sobredosagem, mas também pode ocorrer em associação a particularidades genéticas.
Analisando em detalhe o percurso do acetaminofeno, inicia-se pela ingestão oral, com um copo de água. É depois absorvido no intestino e entra na circulação sanguínea, entrando no f ígado pela veia porta. O fígado atua como uma refinaria no nosso corpo. Nos hepatócitos, células com atividade metabólica intensa no fígado, as enzimas (“unidades de transformação”), catalisam reações para degradar os xenobióticos e evitar a sua acumulação tóxica. No caso do paracetamol, são conhecidas cerca de 8 enzimas que intervêm na sua metabolização e são codificadas por genes que possuem variantes influenciadoras da atividade, ou seja, as enzimas podem ter uma atividade rápida, lenta ou intermédia, dependendo das características genéticas.
Eficácia e riscos
Assim, na população geral existem vários perfis genéticos associados a essas atividades que vão determinar a necessidade de medicamento, a sua eficácia e o risco de toxicidade. Por exemplo, se as enzimas forem muito lentas a degradar um medicamento, é necessária uma dose mais baixa para atingir a eficácia terapêutica, uma vez que a quantidade em circulação vai ser superior, devido à degradação mais lenta. O contrário acontece quando as enzimas são rápidas na sua ação. Quando há várias enzimas a participar num processo, umas podem ser lentas, outras rápidas e outras intermédias. O resultado final surge da ação concertada de todas as atividades. O grande objetivo da metabolização de xenobióticos é transformá-los em metabolitos hidrossolúveis, que possam ser eliminados pela urina ou pelas fezes (via bílis).
No caso do acetaminofeno, destacam-se duas enzimas pela sua importância metabólica: a CYP2E1, que é responsável no organismo humano, pela produção de N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI), o metabolito responsável pela hepatoxicidade e a Glutationa-S–transferase, que conjuga o NAPQI com glutationa, um antioxidante naturalmente produzido nos hepatócitos, ou com cisteína (aminoácido natural) ou N-acetil-cisteína (suplemento destoxificante), transformando-o num metabolito inofensivo, que é eliminado pela urina. Se o gene que codifica a Glutationa-S–transferase tiver variantes genéticas que tornam a sua atividade lenta, o risco de hepatoxicidade pode ser maior.
No entanto há que ter em conta diversos fatores, pois esta é só uma peça do puzzle. Como curiosidade, refira-se que o etanol (componente bioativo das bebidas alcoólicas) também é metabolizado pela enzima CYP2E1. Este tipo de enzimas é indutível, ou seja, na presença das substâncias em que atuam, formam-se mais enzimas para aumentar a capacidade de destoxificação. Assim, no caso de uma pessoa que habitualmente consuma grandes quantidades de álcool, a quantidade de NAPQI formada é superior e, portanto, tem maior risco de hepatotoxicidade, adicionando o facto de o álcool causar diminuição da glutationa disponível para destoxificar NAPQI. É preciso ter atenção aos consumos e às misturas de substâncias, que podem resultar em problemas graves para a saúde.
Embora ainda não possa ser aplicada de forma generalizada, a Medicina de Precisão já é uma realidade nos nossos dias e contribui de forma muito significativa para a melhor gestão dos tratamentos e prevenção de efeitos adversos ou mesmo de patologias, tendo em conta a informação genética individual, ou seja, dos “tratamentos à medida”.
Manuela Grazina
Professora na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Investigadora, Comunicadora de Ciência e Mentora Científica
Muito obrigada pela partilha, um artigo muito bom
ReplyA mensagem de sempre : muito obrigado por todos estes esclarecimentos.
ReplyExa. Professora Manuela Grazina, li o seu "post" e sentindo-me perdida recorro à excelência do seu conhecimento. Tenho imensas patologias, entre estas, nomeadamente as Autoimunes ( Lúpus Eritematoso Sistêmico, Tiróide de Hashimoto, Epilepsia por tratar ( devido aos graves efeitos adversos, Keppra – ideação de suicídio sem nunca ter tido sequer uma depressão, Lyrica – Hiponatremia grave, devido às complicações inerentes, fui internada num Hospital privado para efectuar medicação de Gamapentinas, nos três primeiros dias, nada de especial aconteceu, subindo a dosagem, tive Neuropatia Óptica Isquémica, tinha à epoca, há dois anos e meio, previamente às gamapentinas, 85% de visão no olho esquerdo e 70 % no olho direito, com 62 anos e corticoides de mais de 30, "non stop", perdi os 85 e dos 70% do olho direito, testaram entre 30 a 40 %, este ano, a recorrência de AITs foi maior devido a retirada conjunta de corticóides, aspirina 100 MG que tomava há cerca de 30 e tal anos, assim como de Forxiga que me potenciou candidíase de repetição durante 4 meses e meio.
ReplyAs Reacções adversas iniciaram-se com 22 anos, após uma hepatite, com medicação para náuseas, Torecan ( tive efeitos piramidais), já fiz inicio de choque anafilático com anestesia para colonoscopia, com antifúngicos, vômitos sucessivos, Jardiance, antiepiléptico, provocou-me angiodema, Sedação para exame invasivo ginecológico, provocou prisão do sono. Amoxicilina, causou paralisia da cintura para baixo… Tive tumor Neuroendócrino do pâncreas e foram-me retirados vesícula e baço ( este último reapareceu em menor quantidade próximo à cauda do pâncreas retirada. Tive melanoma "in situ". Enfim, não a vou maçar com tudo o que tive e tenho, mas importa dizer que efectuei testes farmacogenéticos nesse hospital privado, onde estou a ser seguida por Neurologia e Reumatologia. Recorri a médicas de Autoimunes entre outras especialidades, cujas consultas seguia e que me disseram : – Nada poderem fazer por mim!
Como se tivesse uma doença oncológica terminal… Que penso não ter e mesmo quando tive o tumor Neuroendócrino do pâncreas, o cirurgião de excelência e amigo, Dr.Joao Rebelo de Andrade jamais me disse. Tendo em conta que, para além de todas as patologias e Reacções adversas, tenho actualmente estreitamento das carótidas por calcificações ateromatosas, AITs e síncopes de recorrência, e ainda uma malformação genética, Hipoplasia do A1, provavelmente a exigirem Medicação adequada, receio muito as complicações medicamentosas. Neste momento tomo, Rosilan 6 MG, aspirina 100 MG, Diovan 40 mg, Rivotril 0,5 ( 1 de manhã, outro ao deitar) ADT para poder dormir, pois tenho todas ou quase todas as patologias do sono e ainda Adartel para evitar a síndrome das pernas inquietas ( o medicamento mais recente sem razões de queixa, pelo contrário, ajuda-me na dificuldade inerente à escrita), Simbicort 160 para asma ( 2 bombadas de manhã e outras duas à noite). Aparentemente esta medicação tolerada é-me imprescindível ou ao meu organismo, assim que retiraram corticóides e aspirina 100 MG, o organismo descompensou totalmente.
Não trato a epilepsia pelas razões atrás mencionadas e por decisão médica e não tomo medicação antidiabética por dificuldades de medicação adequada. Fiz Reacção adversa ao gadolínio, estou obviamente sem permissão de o voltar a usar.
Sob este cenário aparentemente caótico, encontra-se um ser humano responsável, cumpridor, sensível e bastante forte no aspecto anímico, uma vez que consigo ir ao fundo vezes sem conta e erguer-me a sós, outras tantas vezes. Sou escritora e fui toda a minha vida profissional, professora de inglês e alemão. Sou muito apaixonada pela escrita, refúgio relativamente recente mas já com muitos livros publicados. Penso se não terei direito a ser tratada, medicada, com o zelo necessário embora detentora de um historial muito complexo. Dou Graças a Deus, a Fé e a alguns médicos de excelência profissional e humana, mas as especialidades de cirurgia, neurologia e de reumatologia nem tudo podem resolver em aspectos periclitantes como o das Reacções à medicação.
Rogo-lhe, deste modo, que me aconselhe algum hospital em que a Medicina de Precisão englobe as minhas três valências, farmacogenética, oncologia e Autoimunes ou algum médico ou cientista que me possa ajudar. Os caminhos estão cada vez mais estreitos como os sifões carotídeos… Por vezes, somente brincar, nos salva e eu amo demasiado a vida, muito limitada, de onde extraio toda a sua beleza e prazer indizível para me deixar abalar porque não se encontra solução no meu país que, igualmente, amo. Se a confiança humana e provavelmente cega, tal como eu, se manteve incólume, diz-lhe-ei que apenas cedeu após os 60 anos, tenho neste momento, acabados de fazer, 65 anos e tanto para escrever e para terminar ( o último livro ainda por terminar, já lea 11 meses, muito difíceis por si só, mas mais árduos os últimos tempos, pela perda última de visão, ainda assim prometo a mim própria, um lançamento belo e glamoroso para tantos amigos, muitas centenas, que gostam de mim ou do que eu escrevo, porque a força anímica pode ser abanada vezes sem conta, mas nada derruba uma árvore centenária, talvez só a mão humana ou a Natureza na sua própria força desmedida e inclemente.
Agradeço a paciência de tantas palavras para ler e estar-lhe-ia eternamente grata se pudesse, de algum modo, a abrir-me um caminho, um trilho por estreito que fosse.
Atenciosamente
Suzana Travassos Valdez
Bom dia, as questões que coloca são múltiplas e complexas. A Professora Manuela Grazina faz mentoria científica na Intercir, Centro Cirúrgico de Coimbra, sugerimos que faça uma marcação. Pessoalmente, será mais fácil perceber qual o melhor caminho. Fique bem.
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